人类基因组中的“暗物质” 解密衰老的一把“钥匙”
发布时间：2024-03-28 08:38:19来源：
人类基因组的“暗物质”：解码衰老之谜的钥匙
追求有质量的生活，延缓衰老，一直是人类不变的主题。科学家们通过多种途径探索衰老的奥秘，其中，被称为人类基因组“暗物质”之一的古病毒，为我们揭示了衰老的深层机制。中国科学院衰老与再生研究团队提出了一个全新的理论，即古病毒的“复活”可能驱动衰老及相关疾病的发生。这一发现为理解衰老的内在机制，以及开发延缓衰老的干预策略提供了重要依据，因此被国家自然科学基金委员会评为2023年度“中国科学十大进展”。
ERV古病毒，作为人类基因组中的“暗物质”，一直隐藏在我们的遗传信息中。根据国家统计局的数据，截至2023年末，我国60岁及以上人口已占总人口的21.1%，其中65岁及以上人口占比更是达到了15.4%。面对日益增长的老年人口，解开衰老之谜，提高生活质量，已成为科学家们迫切的研究任务。
病毒，这个在日常生活中常与疾病联系在一起的生物体，实际上与人类的关系远比我们想象的要复杂。病毒与人类之间的斗争和协同进化，是人类演化的重要推动力之一。一方面，病毒给人类带来了疾病和死亡，同时也在不断地利用和改造人类基因组；另一方面，人类的免疫系统在与病毒的斗争中逐渐演化，有时清除这些外来微生物，有时则使整合到人类基因组中的病毒序列被宿主细胞的遗传调控系统接管，实现协同进化。
内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）就是数百万年前远古病毒入侵并整合到人类基因组的遗迹，这些被称为“古病毒化石”的遗传信息，在漫长的岁月中经历了突变、缺失等变异，逐渐演化成人类基因组中的“暗物质”之一。这种古老的病毒，作为人类基因组中不可或缺的一部分，占据了约8%的序列，仿佛是一种深藏在人类生命之源的秘密。它们如同远古的遗迹，静静地躺在那里，似乎在诉说着与人类共同演化的历史。
那么，这种古病毒与衰老又有什么关系呢？
衰老，是生命不可避免的过程，它伴随着年龄的增长，使得机体的结构和功能逐渐衰退。这种衰退是许多慢性疾病滋生的温床。细胞衰老，作为机体衰老和各种相关疾病的核心诱因，其背后的机制一直是科学家们探索的焦点。表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键。
在人类基因组中，隐藏着许多被称为“老化信号”的信息流。这些信号在正常情况下受到表观遗传的严格调控，处于沉默状态。但随着年龄的增长，这些信号可能会因表观遗传的失序而逃离管控，从而触发细胞内的衰老程序。
那么，那些在人类基因组中占据重要地位的ERV古病毒元件，是否会在某个时刻挣脱“封印”，重新觉醒，并参与到衰老的程序化调控中呢？这仍然是一个未解之谜。因此，深入研究ERV在细胞衰老中的变化、作用和机制，对于我们更全面地理解衰老、评估衰老、干预衰老具有重要意义。这不仅可以为我们提供防治衰老相关疾病的新思路，还可以为应对人口老龄化提供新的策略。
为了探索ERV是否参与衰老进程，我们利用基因编辑技术构建了人类早衰症的间充质干细胞衰老研究模型。通过绘制多维表观基因组及转录组图谱，我们发现细胞衰老过程中表观基因组的“熵增”伴随着一系列基因的异常表达。其中，ERV的激活尤为引人注目。
通过单分子RNA荧光原位杂交、免疫荧光及电镜实验，我们在这些衰老细胞中检测到了ERV转录本、蛋白及病毒样颗粒的显著增加。为了揭示ERV激活如何影响细胞衰老，我们利用基因编辑策略介导的靶向激活技术来操纵ERV的表达水平。下：
我们证实了ERV的激活会加速细胞衰老，这标志着ERV的“复苏”成为细胞衰老的罪魁祸首。为了深入了解这一现象背后的机制，我们进一步探索了导致ERV激活的潜在调控因素。我们发现，在衰老细胞中，DNA甲基化的丧失、异染色质组蛋白标记H3K9me3的减少以及激活性组蛋白标记H3K36me3的增加，可能是触发ERV激活的上游事件。通过利用甲基化酶抑制剂处理年轻细胞，降低其DNA甲基化水平，我们发现这会导致ERV的表达激活并加速细胞的衰老过程。这些表观遗传修饰的“封印”一旦松动，ERV古病毒便得以苏醒，进而引发衰老。
然而，ERV古病毒是如何启动衰老进程的呢？一方面，我们发现ERV的反转录产物在衰老细胞的胞浆中积累，进而触发天然免疫通路的级联反应。尽管这种细胞抗病毒反应旨在降低病毒损害，但结果却适得其反，导致炎症信号的活化，从而加速了细胞的早衰。另一方面，我们在衰老细胞的培养上清中检测到了释放的ERV病毒颗粒。这些古病毒颗粒通过旁分泌或体液介导的方式，在器官、组织、细胞间传递并放大衰老信号，使年轻细胞受到“感染”而老化，从而使衰老具有“传染性”。
除了在人早衰症干细胞模型中观察到ERV的上调表达外，我们还在复制性衰老、生理性衰老的人干细胞模型以及人成纤维细胞衰老模型中发现了类似的现象。此外，我们在小鼠和食蟹猴的生理性、病理性多器官衰老模型中，以及老年人群的皮肤和血清中也检测到了ERV的激活。这些结果强烈表明，ERV的“复苏”可以作为跨物种、多组织、多细胞类型衰老的保守性分子标志，具有成为临床上评估人体衰老程度指标的潜力。
那么，“封印”ERV古病毒能否成为阻止衰老的关键呢？基于我们的发现，这一问题值得进一步探索和研究。我们能否通过研发一系列创新的干预手段来重新“封印”这些ERV古病毒元件，从而阻止或延缓衰老过程呢？
在细胞层面，我们进行了一系列针对古病毒的“封印”尝试。实验结果显示，通过基因编辑介导的基因抑制和短发夹RNA（shRNA）介导的基因沉默技术，我们可以有效降低ERV的表达水平，进而显著延缓细胞的衰老。此外，利用逆转录酶抑制剂阿巴卡韦来阻断ERV的反转录过程，同样能够有效减少ERV的活化，减轻细胞的炎症反应，从而改善与衰老相关的表型。
更进一步，我们研发了针对ERV的中和抗体技术，成功实现了对病毒颗粒的靶向清除。这一突破性的技术阻断了衰老信号的“传染”放大途径，使得细胞的衰老表型得以延缓甚至逆转。
为了验证这些细胞衰老干预策略在体内阻断ERV复活、缓解组织乃至机体衰老的可行性，我们基于小鼠衰老模型进行了概念性的验证。
首先，我们通过向老年小鼠关节腔内注射靶向抑制小鼠ERV的慢病毒载体，成功抑制了ERV古病毒的激活。这不仅减轻了老年小鼠关节软骨组织的炎症和衰老指标，还促进了关节软骨的组织再生和生理机能的恢复。
其次，通过向老年小鼠关节腔内注射阿巴卡韦，我们也实现了关节软骨衰老表型的缓解及再生能力的提升。
最后，我们将阿巴卡韦溶解在饮用水中，对老年小鼠进行了为期6个月的处理。与对照组相比，口服阿巴卡韦的小鼠表现出更强的抓力、更好的体能以及记忆能力的改善。值得一提的是，在另一项研究中，阿巴卡韦还显示出延缓人神经元以及老年小鼠脑组织衰老和炎症的潜力，进一步证实了靶向ERV干预衰老的有效性。
通过对ERV古病毒不同生命周期环节的深入研究，我们开发出了一系列有效的干预策略，旨在抑制ERV的“复活”或清除病毒颗粒。这些策略包括发展靶向ERV调控元件的基因沉默体系，以及利用逆转录酶抑制剂和中和抗体等手段。这些创新性的干预手段为我们提供了一种全新的视角和方法来理解和应对衰老这一复杂的生物学过程。通过运用小分子抑制药物针对靶向逆转录酶，以及利用中和抗体针对病毒包膜蛋白的技术，我们成功地阻断了ERV的转录、反转录以及病毒级联感染等多个关键环节，实现了对ERV古病毒的再次“封印”，并有效地中断了衰老的进程。
这一开创性的研究成果已在国际知名学术期刊《细胞》上发表。有评论指出：“这项研究为衰老的潜在机制提供了新的视角，并指出ERV的激活可能是推动衰老的关键因素。利用ERV作为预测生物年龄和确定治疗靶点的潜在生物标志物，将加深我们对衰老的理解，并推动开发新的干预措施，以促进健康的衰老过程。”
事实上，我们的研究首次系统性地揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活，可以作为细胞、组织、器官乃至整个机体衰老的驱动力及度量标志。在理论层面，该研究创新地将ERV古病毒的“复活”和“传染”确定为新的衰老时钟和驱动因素，提出了衰老的新程序化、跨细胞传递及可干预性。在技术层面，研究综合运用了多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等多学科的前沿交叉技术，动态地捕捉了ERV古病毒的复活、包装、跨细胞传递、激活天然免疫通路等生物学过程，成功地描绘了ERV在衰老过程中的完整生命周期轨迹，开创了全新的衰老研究范式。在转化医学方面，研究以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标，发展出多样化的衰老干预技术，包括遗传调控、小分子药物、中和抗体等，为防治衰老相关疾病（如骨关节炎等）提供了新的策略，为衰老相关转化医学应用提供了潜在路径。
然而，衰老是一个复杂的过程，我们的研究只是揭示了衰老机制的一部分。未来，我们将继续运用更多手段，深入探索衰老的机制和奥秘，以期帮助人类最终理解衰老、战胜衰老以及衰老带来的多种慢性疾病。
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